“何足道哉”这四个字，是毛泽东对何应钦最直接真实的评价——轻蔑到了极点，以至于连视为对手的兴趣都提不起来。
这里有个故事流传很广：毛泽东考粟裕，孟良崮战役消灭了整编七十四师，在中国有两个人没想到，一个是蒋介石，另一个是谁？粟裕猜了陈诚，毛泽东说“不足挂齿”；粟裕又猜何应钦，毛泽东更是不屑：“何足道哉。”

毛泽东与何应钦，从一登上历史舞台就是敌对关系。
蒋介石1927年在上海发动四一二政变，何应钦手握兵权，在浙江配合清党，大规模逮捕和屠杀共产党员及革命群众。第二年毛泽东就在井冈山竖起了武装割据的大旗。二人在1930年代初的较量完全是军事上面对面的厮杀。
1931年2月，蒋介石派何应钦出任南昌行营主任，指挥二十万大军发起对中央苏区的第二次围剿。何应钦夸下海口：“无论在物质上精神上，都有着绝对的优势，一定剿灭可能”。然而结果如何呢？毛泽东、朱德采取诱敌深入、集中兵力各个击破的打法，从白云山一直打到建宁，半个月横扫七百里，五战五捷，何应钦的二十万大军被打得落花流水。
毛泽东在《渔家傲·反第二次大“围剿”》中豪迈地写下“七百里驱十五日”，“横扫千军如卷席”。战场上的胜负，决定了日后两人在谈判桌和舆论场上交手时的底气。

时间到了1935年，日本人步步紧逼，中华民族到了最危险的时候。毛泽东和中共中央提出建立抗日民族统一战线，而何应钦作为国民党内亲日派的代表，却一直在另一条道上走。
1935年五六月间，他以国民政府华北军分会代理委员长的身份，与日本华北驻屯军司令官梅津美治郎达成了臭名昭著的《何梅协定》，实际上放弃了国民党在河北和平津地区的大部分主权。在毛泽东和中共眼中，何应钦顶着的不仅是“反共先锋”的帽子，更是一顶“亲日派”乃至“准汉奸”的帽子。两个根本性的矛盾——阶级矛盾和民族矛盾——在何应钦身上高度重叠。这是日后毛泽东对他评价之所以如此之低、态度之所以极其决绝的根本原因。
西安事变是把这两个矛盾撕开在桌面上的时刻。
事变爆发后，南京政府内部分裂为主和派与主战派。何应钦时任军政部长，是主战派的核心，出任“讨逆总司令”，积极调兵遣将，准备轰炸西安。毛泽东在陕北看得很清楚，他在12月21日致电周恩来，要周恩来派人到国民党各路将领那里去传话，说“何应钦、何承浚等亲日派实欲置蒋于死地之阴谋”，“并发传单揭破日本与何应钦派联合害蒋之阴谋”。
这个判断日后被何人转告给了蒋介石本人不得而知，但显而易见的是，从那时起蒋介石内心深处也埋下了一根刺。后来坊间一直有传言说蒋介石也想杀何应钦，指的就是从西安事变种下的猜忌。

到了抗日民族统一战线正式建立之后，两人仍然没有坐下来见过面。毛泽东在延安指挥敌后战场，何应钦在重庆当他的参谋总长兼军政部长，双方隔着千里战线，通过电报和舆论进行另一场战争。矛盾在1940年秋冬达到了一个新的高峰。蒋介石用何应钦、白崇禧的名义，先后发出了“皓电”和“齐电”，强令黄河以南的八路军、新四军在一个月内全部开到黄河以北，这实际上是发出剿共的信号弹。
毛泽东一眼就把何应钦看穿了——他在批注和内部讲话中，明明白白地指出：何应钦就是国民党发动反共高潮的代表人物，点何的名，实际上就是在点蒋介石的名。随后国民党发动了皖南事变，叶挺被俘，新四军遭受惨重损失。
这笔血海深仇，毛主席记下了，他后来不止一次地说“何应钦反动透顶，杀了我们很多人”。

抗战胜利前后的这段时间，是两人关系中最戏剧性的一段。
1945年8月，毛泽东冒着极大风险飞赴重庆谈判，何应钦此时正是国民政府军事委员会的参谋总长。两人虽未单独会谈，但何应钦的一条命令暴露了其险恶用心：就在毛泽东飞抵重庆前后，何应钦和冷欣竟与侵华日军总司令冈村宁次秘密约定，趁日军尚未遣散之际，利用日军参与同中共领导的人民军队作战，达到借刀杀人的目的。
而在重庆谈判期间，何应钦又扮演了另一个角色：他密令负责警卫毛泽东的国民党宪兵连长彭继鹏加强戒备、晚上加双岗双哨。表面上是确保毛泽东的安全，实际是恶意监视。
可笑的是，1945年9月9日，何应钦代表中国在南京接受了冈村宁次的投降书，达到了人生的巅峰，然而毛泽东早就看穿了他，就是一个投机分子。

1949年，国民党统治已经土崩瓦解。蒋介石下野后，李宗仁出任代总统，何应钦在蒋的遥控下勉为其难出任行政院长。
毛泽东在4月4日发表了那篇著名的《南京政府向何处去？》，对何应钦做了最彻底的公开的盖棺定论：“李宗仁何应钦政府既然是蒋介石死党的政府”，“这是李宗仁何应钦政府保护蒋介石、保护蒋介石死党、保护美国侵略势力的必然结果”。
毛泽东给何应钦贴上的标签是：蒋介石死党的头目、亲日派的首领、反共急先锋、人民的敌人。这样一个人，根本没有资格谈投降。
这也是为什么后来坊间始终流传着一种说法：毛泽东唯独不接受何应钦投降。