公元640年（贞观十四年），唐太宗李世民发动灭高昌之战，开启唐朝经略西域的新阶段。此前，高昌王麹文泰阻断丝路、勾结西突厥，阻遏唐朝与西域往来。太宗命吏部尚书侯君集为交河道大总管，率军数万出击。唐军克服大漠高温、缺水等困难，于同年八月兵临高昌城下，麹文泰惊惧而死，其子麹智盛投降。唐朝在高昌故地设西州，置安西都护府，留兵镇守，打通了通往西域的咽喉要道。
随后，唐朝势力向西延伸。642年，安西都护郭孝恪击败西突厥乙毗咄陆可汗，稳定了西域东部局势。644年，焉耆归附唐朝，进一步削弱了西突厥在西域的影响力。这一系列军事行动，不仅保障了丝绸之路的畅通，更将中原王朝的势力深入中亚边缘，为后来显庆年间安西都护府升格、统辖“安西四镇”（龟兹、疏勒、于阗、碎叶）奠定了坚实基础，标志着唐朝对西域的控制从点到面逐步展开。