大脑每时每刻都在产生代谢废物。为了阻止废物累积造成细胞损伤，细胞存在着一套精密的清理系统，用于识别并分解废弃的蛋白及其他细胞组分。这一过程也被称为“自噬”。

然而，科学家发现在阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中，自噬系统常常会出现功能障碍。一旦自噬水平下降，“垃圾”蛋白会在大脑中不断积聚，形成具有毒性的斑块和缠结，干扰神经细胞间的正常通讯，最终导致认知功能障碍。

近日，一项发表在《自然-衰老》杂志上的研究发现，一个名为ULK1的蛋白是启动自噬过程的关键分子，它负责激活整个清理系统，确保细胞保持健康状态并拥有充足的能量维持正常功能。然而，随着年龄增长，ULK1的表达水平会逐渐减少，并且AD患者的下降水平更为显著。这也从一个新的角度解释了，为何衰老会增加AD发生风险。

研究团队首先分析了认知正常的老年人以及AD患者的样本。结果显示，即使在认知正常的人群中，ULK1水平也会逐年下降。更为关键的是，AD患者的ULK1水平显著低于认知正常的同龄人，而且这种降低趋势会随着疾病阶段推进而逐渐加剧。

在脑组织层面，研究人员发现在AD受影响的大脑区域，ULK1的丢失最为严重。其中，包括负责形成、储存和提取长期记忆的海马体，以及与自我控制和注意力相关的前额叶皮层。这些区域也是AD病理发生最早和最严重的地方。

随后，研究团队构建了ULK1过度表达的小鼠模型。结果显示，ULK1过表达能够显著增强自噬和线粒体自噬，减少β-淀粉样蛋白的沉积和tau蛋白的异常聚集。ULK1过表达还降低了tau蛋白在特定位点的乙酰化修饰，这一修饰被认为是促进tau蛋白聚集的关键因素。

在行为学测试中，ULK1表达提升的AD小鼠在水迷宫、物体识别等认知任务中的表现显著优于对照组，表明ULK1不仅能清除病理蛋白，还能帮助改善认知功能。

此外，研究还为开发靶向ULK1的药物提供了新的方向。他们找到了一种名为Rac-BL-918的小分子化合物，它能够有效激活ULK1，并在细胞和线虫模型中抑制tau蛋白聚集、改善记忆功能。

研究者指出，ULK1的下降可能源于其在特定脑细胞类型中的转录减少，也可能是由于降解增加所致，未来仍需要更多研究来确认它的调控机制。但这项研究为理解衰老与AD的分子联系提供了重要线索，也为开发新型治疗策略开辟了有希望的方向。提高ULK1活性可能成为AD药物研发的一个新方向，该策略或有望帮助特定风险人群延缓或者阻止AD的发生。

参考资料：

[1]Jun-PingPanetal,ReducedULK1linksimpairedautophagyandmitophagytoAlzheimer'sdiseasepathology,NatureAging(2026).DOI:10.1038/s43587-026-01108-z