1940年1月，经时任军令部次长兼桂林行营参谋长林蔚举荐，吴石调任第四战区，升任第四战区中将参谋长。从1940年2月起，桂南作战改由第四战区司令长官张发奎措挥，吴石以参谋长身份配合做好工作。图为吴石接受民众的捐献。
经过艰苦作战，1940年10月末，中国军队终于收复南宁，取得了桂南会战的胜利。吴石敏锐判断了日军撤退的动向，及时组织追击，日军仓皇逃遁出海，使南宁及沿途地方未遭破坏，且缴获了日军大批辎重。南宁作战后，吴石升任第四战区中将参谋长。
吴石担任第四战区参谋长长达5年。这期间，他为人正直，淡泊名利，埋头苦干，在艰苦的战争环境中和战区司令长官张发奎建立了深厚的友谊，吴石成为北伐名将张发奎的得力搭档，也博得同僚的赞誉与拥戴。
